Senescencia celular y COVID-19: interés de la fórmula MISEN

Dra. Lourdes Reig (España)

La senescencia celular es un mecanismo de respuesta al estrés inducido por diferentes agresiones, entre ellas el desgaste de los telómeros, el daño del ADN o las mutaciones, y que conduce a una detención permanente del ciclo celular¹. La senescencia, tanto como la apoptosis, es un proceso crítico para garantizar la funcionalidad de nuestros tejidos². No obstante, la acumulación de células senescentes de forma crónica puede impedir la reparación y regeneración de los diferentes tejidos, contribuyendo al envejecimiento de estos³.

Los informes recientes están revelando un aumento en la expresión de los marcadores de senescencia y un agotamiento funcional de las células T en pacientes habiendo pasado la COVID-19, durante meses después del inicio de los síntomas^4-9. Estos hechos pueden desempeñar un papel importante en las complicaciones posteriores asociadas a la infección¹⁰.

La senescencia celular y sus implicaciones

El envejecimiento y su asociación con la senescencia celular se reconoce hoy como uno de los factores de riesgo principales en el desarrollo de enfermedades crónicas como el cáncer o las enfermedades cardiovasculares⁸. La acumulación de células senescentes se reporta, también, en patologías como la diabetes, la neurodegeneración, la fibrosis, la osteoporosis o la obesidad^1,11-16.

La senescencia celular es un estado de detención del ciclo celular estable y generalmente irreversible, caracterizado por una morfología y un metabolismo celular alterados, junto con la generación de un entorno proinflamatorio secretor potente: el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), caracterizado por la secreción de diferentes citoquinas inflamatorias, quimioquinas (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8) y proteasas. En las células senescentes, se dan toda una serie de cambios característicos: se detiene el ciclo celular, aumenta la expresión de moléculas anti-proliferativas como p16^INK4a, se promueve la apoptosis asociada a la activación de las caspasas, así como se inducen víasde señalización de daño celular, como p38^MAPK y NF-kB.

Existen distintos tipos de senescencia, desde la senescencia fisiológica (asociada a procesos como la cicatrización, la remodelación tisular, la protección antitumoral…), la senescencia replicativa (asociada alacortamiento telomérico), la senescencia inducida por estrés (debida a la activación de oncogenes, estrés metabólico, estrés oxidativo, presencia de citoquinas inflamatorias o daño celular) o la senescencia inducida por fármacos⁸.

Al igual que la muerte celular programada, la senescencia celular es un proceso estrictamente controlado en el organismo. Una capacidad disminuida de la inmunidad para eliminar las células senescentes puede conducir a un aumento y acumulación de células alteradas. Igualmente, la inflamación crónica debida al SASP también puede reducir la capacidad del sistema inmunitario para controlar y eliminar las células senescentes. Una buena estrategia para atacar las células senescenteses fortalecer el sistema inmunitario para que reconozca y elimine eficazmente estas células, proceso denominado inmunovigilancia¹⁷.

Inmunosenescencia: envejecimiento del sistema inmunitario

Paradójicamente, el mismo envejecimiento del sistema inmunitario, también llamado inmunosenescencia, da como resultado una menor capacidad para controlar las células senescentes. Aunque la senescencia celular en general y la inmunosenescencia son dos procesos íntimamente similares, se refieren a poblaciones celulares diferentes, una incluyendo a la otra.

La inmunosenescencia afecta tanto a la inmunidad innata como adaptativa. Por ejemplo, la acumulación de macrófagos senescentes puede estar relacionada con el envejecimiento mismo y la influencia de factores de su microambiente y, en este caso concreto, parece estar más ligada con un cambio de fenotipo. En general, con la inmunosenescencia, parece observarse un descenso de macrófagos proinflamatorios M1 y un aumento de macrófagos de fenotipo M2, lo que podría asociarse con una capacidad disminuida de eliminación viral y una menor capacidad para eliminar células senescentes¹⁸. En el caso de las células NK, el envejecimiento estaría particularmente ligado a cambios funcionales como una menor capacidad citotóxica o modificaciones en sus moléculas de superficie¹⁸. En relación a la inmunidad adaptativa, es sabido que, en general, en el envejecimiento se observa una menor diversidad del receptor de las células T (TCR), la acumulación de células funcionalmente agotadas, y células de memoria. También aumentan fenotipos reguladores, disminuyen los TCD8+ citotóxicos y se reduce la secreción de anticuerpos por las células plasmáticas¹⁹. Entre los cambios que se producen también en los linfocitos, puede nombrarse el descenso de moléculas coestimuladoras como CD28 tanto en las células TCD4+ como TCD8+, necesarias para la activación y proliferación de estas células a múltiples niveles, mediando la progresión de la fase G0 a la fase G1²⁰. Las células CD28 nulas participan en varias respuestas inapropiadas que crean un estado inflamatorio e inmunosupresor dual. Además de su naturaleza senescente, tanto las células CD4+ como CD8+ CD28 nulas son resistentes a la apoptosis, lo que resulta en la acumulación de estas células en condiciones crónicas como cáncer, hipertensión, diabetes, EPOC o infección viral crónica^21-26.

En resumen, los cambios asociados a la inmunosenescencia conllevan una mayor susceptibilidad a patologías asociadas a la edad, a través de una menor capacidad de defensa frente a patógenos, acumulación de células senescentes y promoción de un entorno inflamatorio crónico.

SARS-COV-2 y senescencia celular

Se conoce que la senescencia celular puede también ser inducida por virus (VIS), tanto en respuesta a los mismos patógenos como mecanismo de defensa antiviral o en respuesta a terapias antivirales^27,28.Sin embargo, algunos virus también pueden explotar el programa de senescencia en beneficio propio para mejorar su replicación²⁷. Así pues, se han descrito mecanismos de inducción de senescencia por patógenos como el virus de Epstein-Barr (EBV) o el Citomegalovirus, así como procesos de inhibición de la senescencia por otros como el virus del Papiloma Humano o también el EBV²⁹. Concretamente, la senescencia puede ser mediada directa o indirectamente por el patógeno, mediante la elevación de los niveles de interferón por parte de las células infectadas o a través de la liberación de patrones moleculares asociados a peligro (del inglés, DAMPs) de células en proceso de muerte celular⁸. Asimismo, cabe destacar que en la senescencia inducida por virus, la capacidad de las células senescentes de albergar los virus durante periodos de tiempo más largos aumenta la probabilidad de que el huésped edite el genoma viral e induzca mutagénesis³⁰.

Aunque la edad es uno de los principales factores de riesgo para la COVID-19, aún poco se conoce sobre la senescencia en esta enfermedad. Si bien varios estudios apuntan a que la senescencia y el envejecimiento juntos, juegan un rol central en la patogénesis de la COVID-19. Y es que muchas de las condiciones vinculadas a la senescencia celular comparten características con las complicaciones asociadas a las secuelas de la COVID-19<sup10, incluyendo el incremento del estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial¹⁸. De hecho, algunos estudios apuntan directamente a la senescencia celular como diana terapéutica en la infección por SARS-CoV-2, y es que se plantea que la senescencia inducida por virus podría ser un impulsor de la tormenta de citoquinas y el daño al tejido. El mismo estudio reveló precisamente la presencia de marcadores de senescencia en la mucosa de las vías respiratorias de pacientes con COVID-19, además de concentraciones elevadas de factores SASP en el suero de estos pacientes^7,31. Ya en 2020, otras investigaciones apuntaron a la presencia de un fenotipo inmunosenescente asociado a los niveles elevados de parámetros inflamatorios y ratio neutrófilos-linfocitos^32,33. Estudios más recientes han mostrado también como en enfermos graves hay elevación del nivel de citoquinas plasmáticas acompañadas de una disminución de linfocitos T (especialmente CD4+ y CD8+) y acumulación de neutrófilos, deficiencia plaquetaria, elevación de ferritina y aumento de otros marcadores inflamatorios¹⁸. También, algunos autores han reportado menores números de células NK y un fenotipo de agotamiento en pacientes con COVID-19³⁴.

Este agotamiento de las células T podría estar jugando un rol importante también en las etapas posteriores a la enfermedad. De hecho, varios informes han mostrado que la convalecencia de la COVID-19 puede ser prolongada y se caracteriza por una desregulación de la inmunidad adaptativa, con respecto a las células TCD4+ y TCD8+ específicas, que expresan marcadores de agotamiento durante meses después del inicio de los síntomas^5,6,35. De hecho, se ha visto que los pacientes con COVID-19 tienen un mayor número de células T senescentes/agotadas CD28 nulas tanto en los compartimentos CD4+ como CD8+, y que estas empeoran el pronóstico de trastornos crónicos y fomentan el desarrollo de consecuencias asociadas a la COVID-19, contribuyendo a la disminución de la inmunidad protectora y la elevación de la inflamación patógena^5,9,36-41.

Microinmunoterapia en la prevención de la inmunosenescencia inducida por la COVID-19

Las fórmulas de microinmunoterapia, son compuestos integrados por varios principios activos de carácter inmunorregulador, donde cada uno de ellos persigue diferentes objetivos dirigidos a ejercer una acción global en el organismo. Por su composición y objetivos de inmunorregulación, así como por la amplia experiencia acumulada con este tratamiento en el agotamiento inmunitario derivado del estrés crónico y como apoyo inmunitario de base en el paciente mayor, la fórmula MISEN es de interés en la infección por SARS-CoV-2 como apoyo inmunomodulador frente a la presencia de células senescentes, tanto en marco de la infección aguda como en pacientes con Long COVID. A continuación, se presentan de forma resumida los niveles de inmunorregulación en los que la fórmula MISEN muestra un interés particular en el marco de la COVID-19:

En base a la práctica y experiencia clínica de los médicos de las asociaciones internacionales de microinmunoterapia, la fórmula MISEN podría utilizarse como apoyo a la funcionalidad inmunitaria en base a la siguiente pauta terapéutica:

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